Sega podała, że najnowsza część znanej, automatowej strzelanki została już dostarczona do amerykańskich sprzedawców. Gra kompatybilna jest oczywiście z pistoletami podobnymi do tych z salonów gier. W "House of the Dead III" naszym zadaniem będzie odszukanie wszystkich członków rządowej ekipy, która zniknęła podczas akcji w tajemniczej, genetyczno-nowatorsko-badawczej fabryce w 2019 roku.
Przez grę możemy przejść na kilka sposobów, wcielając się w jej głównych bohaterów - agentów G i Lisę Rogan.